Offre de thèse à l’Institut des Neurosciences de Grenoble en données IRM

Extraction de signatures dans les données IRM de patients parkinsoniens de novoContexte : La maladie de Parkinson se caractérise par une dégénérescence des neurones
dopaminergiques localisés dans la substance noire compacte perturbant le fonctionnement d’un ensemble de structures sous corticales constituant les ganglions de la base. L’hypothèse physiopathologique classique de cette maladie stipule que la perte des neurones dopaminergiques conduit à une augmentation du taux de décharge des structures de sortie des ganglions de la base, telle que la substance noire réticulée (SNr). Il en résulte une augmentation de l’inhibition exercée par les neurones GABAergiques de cette structure sur leurs cibles de projection, incluant, par exemple, les noyaux  thalamiques ou le colliculus supérieur (CS). La conséquence est, entre autres, l’apparition de la triade classique des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, à savoir rigidité, akinésie et tremblement de repos. Il est cependant reconnu que de nombreux autres symptômes, non moteurs, sont également associés à cette maladie. L’étude des mécanismes physiopathologiques permettant de caractériser et comprendre ces symptômes, est cruciale pour optimiser les traitements et repérer de nouveaux biomarqueurs permettant un diagnostic plus précoce.

Etat de l’art : Des données expérimentales obtenues dans l’équipe sur un modèle de rat parkinsonien (1) indiquent qu’une structure visuo-motrice, le CS présenterait une neuro-adaptation afin de compenser l’influence inhibitrice croissante exercée par la SNr, contribuant à maintenir un niveau de fonctionnement normal. Nous avons émis l’hypothèse qu’une activité anormale du CS devrait être observée chez les patients parkinsoniens de novo, c’est à dire venant d’être diagnostiqués et n’ayant pas encore reçu de traitement antiparkinsonien. Pour le vérifier, nous avons récemment démarré l’exploration par IRM fonctionnelle (IRMf) de l’activité du CS chez des patients parkinsoniens de novo. Pour cela nous avons mis en place un protocole visuel original
permettant de moduler l’activité du CS (2). Les résultats préliminaires montrent une activité altérée du CS chez les patients parkinsoniens (3). Ces données sont préliminaires car obtenues sur 10 patients (vs 35 contrôles, Mars 2017). Le projet de thèse se focalisera sur l’analyse fine de ces données complémentaires et de celles à venir (les inclusions continuent et atteindront 20 patients fin 2018).

Projet de thèse : Le projet de thèse vise à extraire des biomarqueurs d’imagerie spécifiques. Pour atteindre cet objectif, nous proposons plusieurs tâches :

  • Extraction et résumés statistiques de caractéristiques à partir de mesures multiparametriques. En complément des données fonctionnelles (BOLD), des données de perfusion cérébrale (ASL) et structurelles (T1, FGATIR et de Diffusion) sont acquises. La fusion voxel à voxel de ces informations hémodynamiques et structurelles permettra de constituer pour chaque individu un ensemble de cartes de paramètres. L’ensemble de ces informations multi-variées pourra ensuite être analysé à l’aide d’une méthode de classification non supervisée multi-variée. L’objectif sera de grouper les voxels ayant des caractéristiques similaires en « cluster ». Nous utiliserons des distributions non-gaussiennes (3), lois de Student généralisées (4) ou des mélanges de lois asymétriques (5). Une telle classification permettra de construire un premier dictionnaire de clusters
    multi-parametriques décrivant le groupe contrôle.
  • Détection de zones pathologiques et extraction de signatures pathologiques à partir d’une approche statistique innovante de détection d’anomalies. Dans un second temps, nous rechercherons chez les patients les voxels atypiques ne pouvant pas être expliqués par le dictionnaire des contrôles. Ces voxels serviront alors à construire un nouveau dictionnaire de clusters pathologiques et des signatures de la pathologie chez chaque patient. Il s’agira enfin de relier les signatures obtenues aux
    connaissances d’experts pour faire émerger des biomarqueurs pertinents. En effet, la maladie de parkinson a des effets sur l’anatomie, la perfusion cérébrales et le couplage neuro-vasculaire. Nous rechercherons des signatures dans l’ensemble du cerveau à partir d’une parcellisation multi-atlas déjà mise en place (5). Nous ciblerons aussi les régions siège des premiers traitements de l’information visuelle, régions sous-corticales (SC, LGN) et corticale (V1) pour lesquelles nous avons ciblé nos enregistrements de l’activité BOLD. Cela permettra une recherche de l’impact des anomalies de perfusion sur les données BOLD recueillies.

Une approche similaire appliquée aux données disponibles de la cohorte PPMI (400 patients denovo, 200 contrôles) pourra utilement compléter nos données (6).
Par ailleurs, pour les besoins spécifiques du projet NeuroCOG de nouvelles données IRM (perfusion, fonctionnelles de repos et d’activation) seront disponibles pour valider nos méthodes.
Ce travail débouchera sur la définition de signatures caractéristiques précoces de la pathologie. Ces résultats d’observations cliniques faites chez l’homme seront croisés avec des données fondamentales en cours d’obtention chez le rat (projet SENSOR 2016-18).

Profil du candidat : Le candidat aura de bonnes connaissances en traitement de données et d’images, en statistique et en langages de programmation (notamment Matlab et R). Une expérience en analyse de données de neuroimagerie serait un atout. Il sera intéressé par les neurosciences et la vision humaine et avoir de bonne capacité de travail en équipe.

Encadrement : Le candidat bénéficiera d’un environnement translationnel de qualité regroupant des expertises en neuroimagerie (IRM fonctionnelle de la vision), en statistiques avancées (modélisation de données multi-modales), en physique de l’IRM (perfusion cérébrale), en neurologie (étude et traitement de la maladie de Parkinson), en neurophysiologie (fonctionnement des noyaux de la base et modèles animaux).

Direction de thèse : Michel Dojat (EDISCE, Gin, Inserm-UGA) & Florence Forbes (MSTII, Mistis, Inria-LJK)

Collaborateurs : Véronique Coizet (GIN INSERM U1216, Grenoble), Elena Moro (GIN INSERM U1216, Grenoble), Emmanuel Barbier (GIN INSERM U1216, Grenoble)

Contacts
Email: michel.dojat@univ-grenoble-alpes.fr Email: florence.forbes@inria.fr